Biološko ugrađivanje, epigenetika i suicidnost

Poteškoće u ranim etapama života (u literaturi takođe: „negativnost u djetinjstvu“, „nedaće u ranoj dobi“ itd., od Engleskog: „Early Life Adversity“; a u vidu akronima ELA) često znaju uticati na pojedince na takav način da ispoljavaju (pre)naglašen odgovor na stres, u odnosu na kontrole (zdrave pojedince).

Ovaj prenaglašen odgovor se nekad može manifestovati u vidu suicidnih ideja/misli, suicidnog ponašanja (koje obuhvata sve od samopovrjeđivanja do pokušaja i uspjeha u činu samoubistva) i suicidnih događaja (pokušaja samoubistva ili samoubistva, kao specifičnim segmentom suicidnog ponašanja).

Zavisno od tipa stresora, te njegovog intenziteta, vremena pojavljivanja i frekventnosti, isti može ostaviti dugotrajne biološke posljedice na osobu, koje se na molekurlanom nivou ugrađuju u biologiju pojedinca. Kada se to desi govorimo o bilološkom ugrađivanju (Eng. „bilogical embedding“) – koje se dakle prventstveno odnosi upravo na efekat iskustava u ranoj životnoj dobi na regulacju bioloških sistema.

U literaturi koja se bavi biološkom ili uže: genetičkom/molekularnom osnovom suicidnosti (sklonosti suicidnim idejama ili mislima, ponašanju i suicidu), ovakvi faktori se često označavaju kao „distalni“ ili „indirektni“ budući da predisponiraju osobu osjetljivosti na suicid, ali ne podstiču ni produbljuju suicidnu krizu direktno i/ili neposredno.

Ovakvi faktori najčešće posreduju biološkom ugrađivanju putem epigentičkih procesa, u prvom redu i najčešće metilacijom, dakle procesom dodavanja tzv. Epigenetičkih oznaka (ili: „tagova“) u vidu metil grupe na određene djelove DNA molekula. Najčešće se metilacija događa na 5'-ugljenikovom atomu citozinske baze. U slučaju DNA metilacije, ona se najčešće događa na sekvencama gdje se na citozin nastavlja guanin (od 5' ka 3' dijelu lanca) – tzv. CpG dinukleotidi.

Ukoliko se to dogodi na sekvencama (posebno na dijelu promotera gdje se vezuju regulatorni proteini) gena koji kodiraju receptorske ili signalne molekule u okviru neuro-endokrinih osovina kod životinja (uključujući naravno, i prvenstveno kod čovjeka) često su posljedica trajne promjene u bihevioralnim obrascima kod organizama.

Tako na prijmjer, miševe lišavane majčinog prisustva u eksperimentu (držani sami po tri sata dnevno u sterilnom kavezu, u kome nije prisutan miris majke, tokom prvih 10 dana nakon rođenja) karakterše hiperaktivna HPA osovina, intezivirana ekspreisja pro-opiomelanokortina u hipofizi (POMC), te hipertrofija (uvećanje) nadbubrežnog kompleksa.

Ovakvi miševi takođe pokazuju očaju-slično ponašanje i deficit u memoriji; fenotipovi posredovani argin vazopresin (AVP) signalnim putevima i epigenetskom adaptacijom na AVP lokusima (lokusi predstavljaju specifična mjesta na hromozomu na kojima je precizno lociran gen ili genetički marker) (prema: Murgatroyd C, et al., Nat Neurosci. 12, 2009. i Wu Y, Patchev AV, Daniel G, Almeida OF, Spengler D. Endocrinology. 155, 2014.).

Kod ljudi, ove poteškoće u ranoj životnoj dobi takođe posreduju epigenetskoj adaptaciji i modifikaciji organskih osovina bitnih u posredovanju ponašanja, posebno impulsivno-agresivnog ponašanja i depresivnih tendencija , a oba su faktori koji višestruko povećavaju rizik od suicida.

Zlostavljanje u djetinjstvu je jedan od najvažnijih prediktora suicidnog ponašanja u odraslom dobu (10-73% osoba koje manifestuju suicidno ponašanje bili su zlostavljani u djetinjstvu) ističe Kanadska pregledna studija sa McGill univerziteta („The molecular basis of the suicidal brain“, G. Turecki 2014.). Snaga ove povezanosti zavisi od nekoliko faktora, a prvenstveno pola zlostavljane osobe, identiteta zlostavljača te učestalosti zlostavljanja, navodi su u ovoj studiji.

Tako je na primjer rizik od suicida veći kod osoba koje su iskusile zlostavljanje od strane bliskih staratelja ili daljih članova porodice u odnosu na one koje su zlostavljaje nepoznate osobe. Frekventnije zlostavljanje takođe znači veći rizik od samoubistva u odrsaloj dobi.

Ovakvi stresni signali spoljašnje sredine onda utiču da mozak koji se još razvija „prilagodi“ svoj odgovor na stresne situacije i povećanu pažnju u „neprijateljski“-nastrojenoj sredini. Pomenuta studija daje veoma ilustrativne primjere biološkog ugrađivanja na aktivnost HPA osovine, FKAB5, BDNF, GDNF i TRK5 gena koje ćemo ovdje ukratko razmotriti dalje u tekstu.

HPA osovina i FKAB5

Stres i u nekoj mjeri i neprijatno iznenađenje aktiviraju dio neuro-endokrinog sistema čovjeka poznat kao HPA osovina (čine na hipotalamus, hipofiza i nadbubrežne žlijezde). Pri tome se aktivira hipotalamus, gdje se u paraventrikularnim jezgrima sintetiše i otpušta CRF – kortikotropin otpuštajući faktor/hormon. CRF dalje djeluje u prednjem režnju hipofize, čije ACTH ćelije posljedično oslobađaju adrenokortikotropni hormon – ACTH.

ACTH stimuliše nadbubrežne žlijezde čovjeka da proizvode kortizol . Dovoljna količina kortizola, povratno, posreduje aktivacju glukokortikoidnih receptora (GR) u ćelijama hipotalamusa i hipofize, i ovakav fidbek mehanizam (mehanizam povratne sprege) utišava aktivnost HPA osovine.

Na taj način se osigurava da prirodni odgovor organizma na stres ne donese više štete nego koristi. Makar je ovako kod zdravih individua. Važnu aktivnost u utišavanju odgovora HPA osovine na stres ima i hipokampus, dio limbičkog sistema takođe veoma bogat glukokortikoidnim receptorima.

Glukokortikoidne receptore kodira gen NR3C1, koji je kod žrtava suicida (a koje su imale traumatična iskustva u djetinjstvu) epigenetski modifikovan. Takođe žrtve suicida koje su iskusile poteškoće rano u životu, pokazuju smanjenu količinu ukupne informacione RNA – mRNA NR3C1 gena, kao i netrlanslirane 1F egzon-varijante NR3C1 mRNA, a u odnosu na žrtve suicida koje nisu iskusile poteškoće u ranom životu i na ne-suicidne kontrolne subjekte.

Ovakva epigenetska modifikacija ogleda se u metilaciji promotera NR3C1 na kojem se onda ne može vezati NGFI-A (nervnim faktorom rasta-indukovani protein A), a što rezultira smanjenom ekspresijom glukokortikoidnog receptora (GR) kakva se zapaža u hipokampusu žrtava suicida. To naravno znači smanjenu sposobnost „utišavanja“ HPA osovine u odgovoru na stres, i potencijalno učestalo agresivno-impulsivno ponašanje karakteristično za osobe koje ispoljavaju suicidne misli i ponašanje.

Kod miševa koji nisu iskusili adekvatnu njegu od strane majki (npr. lizanje, uređivanje/čišćenje i nošenje na leđima) ovakva epigenetska modifikacija (metilacija promotera gena za GR) je učestala i može se čak prenositi na potomstvo. Nasuprot, kod miševa koji su adekvatno njegovani od strane majki metilacija gena za GR, gotovo bez izuzetka, izostaje.

Ova Kanadska studija daje i primjer FKBP5 gena. Naime FKBP5 gen kodira FK506-vezujući protein 5, koji ima ulogu da smanji sposobnost GR da vežu glukokortikoide, a time i značajno smanji sposobnost GR-kompleksa da se translocira u nukleus (jedro ćelije). Određene varijacije u sekvencama FKBP5 čine da pojedinci imaju veći rizik oboljevanja od depresije, postraumatskog stresnog poremećaja (PTSP) kao i pojave suicidnih misli i pokušaja tokom tretmana antidepresivima. Povezanost FKBP5 sa izmijenjenim sekvencama (kao posljedicom epigenetske modifikacije) i suicidnosti je posebno snažna kod osoba koje su iskusile poteškoće/nedaće u ranom životu.

Modifikacija BDNF, GDNF i TRKB

Poteškoće/nedaće u ranom životu takođe utiču na modifikaciju gena u ćelijama hipokampusa (kod ljudi) čiji su proizvodi uključeni u regulaciju neuroplastičnosti, rasta neurona i neuroprotekcije (mehanizama zaštite nervnog tkiva od oštećenja ili prenadraženosti npr.). Ovakve modifikacije gena su pronađene putem (cjelo)genomskih studija metilacije u tkivu hipokampusa na leševima ljudi koji su počinili samoubistvo. Prvenstveno se radi o genima koji kodiraju sintezu BDNF (moždani neurotrofni faktor) i GDNF (glijalni neurotrofni faktor).

Ovakve studije su u saglasnosti sa studijama na životinjskim modelima (prvenstveno na miševima) koje su pokazale da stres u ranoj dobi života utiče na smanjenu količinu BDNF mRNA i GDNF mRNA u prefrontalnom korteksu i hipokampusu životinja.

Konačno i TRK5 koji kodira tropomiozinsku receptor-kinazu B (TrkB); receptor visokog afiniteta za moždani neurotrofni faktor, takođe je znatno češće epigenetski modifkovan, u ćelijama prefrontalnog i temporalnog korteksa, a i hipokampusa, kod osoba koje su izvršile suicid.

Stabilnost epigenetskih promjena

Veza između vremena djelovanja stresora (to jeste da li se radi o poteškoćama u ranoj životnoj dobi, ili negativnom iskustvu odrasle osobe), epigenetskog uticaja i odgovarajućih bihevioralnih posljedica ostaje jedno od gorućih pitanja epigentike endofenotipova. Recentnija studija na monozigotnim (jednojajčanim) blizancima (Psychol Med. 2013, Ouellet-Morin I, et al. ) takođe ukazuju na relativnu stabilnost DNA metilacije pomenutih gena, posebno NR3C1 i CRH gena, gdje promjene nastale epigenetskom modifikacijom mogu biti stabilne 11-20 godina ili više.

Dakle snažna povezanost između traumatičnih iskustava ili nedaća u ranom životnom periodu i DNA metilacije ukazuju na dugoročne promjene u regulaciji genske ekspresije, koje su blisko povezane sa suicidnim ponašanjem.

Značaj i perspektiva

Ovakvi rezultati ne samo da će u budućnosti možda olakšati ranu dijagnostiku suicidnih ideja i ponašanje, i time povećati šansu sprječavanja suicida, već možda i umnogome olakšati terapiju.

Naime farmakogentički i famakogenomski pristup psihijatrijskoj terapiji sve više uzima maha, pokazajući da je ovakva prilagođena terapija skoro uvijek neuporedivo efikasnija. Tako bi i genotipske, a posljedično i fenotipske varijacije pronađene u genomskim studijama na perifernim uzorcima (npr. ćelijski elementi krvi; posebno trombociti, konstituenti cerebro-spinalne tečnosti) mogle predstavljati svojevrsni precizni, pacijent-specifični vodič za individualizovanu terapiju suicidnih pacijenata. Govorimo dakle o vrstama i dozama farmaceutika na koje bi ovi pacijenti najbolje odgovorili, sa najmanje neželjenih efekata i najbržom stabilizacijom stanja ili oporavkom.

Konačno, ali nikako i najmanje bitno, ova istraživanja potvrđuju da suicidne ideje, ponašanje, a u krajnoj liniji i uspješan suicid, nisu prosto karakterne mane; poput nedostatka hrabrosti, već realan biološki entitet koji itekako podstiče i nameće određene obrasce ponašanja pojedincima.

Dakle, ono što suicidni ljudi zaslužuju je sasvim sigurno podrška u borbi sa multifaktorijalnim, kompleksnim stanjem, sa vrlo stvarnom biološkom osnovom, a ne osudu i stigmu zansovanu na pseudotradicionalnom doživljaju onoga što se neopravdano smatra nedostatkom volje ili karaktera.

( Milorad Vlaović )